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我院“重大疾病系统流行病学研究室”在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表综述论文,系统阐述纤维化疾病的流行现状、发病机制、药物临床试验进展与挑战

发布时间 :2022年08月05日      来源 :       编辑 :夏嘉      浏览量 :


近日,四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院重大疾病系统流行病学研究室生物化学与分子生物学领域顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“Targeting fibrosis: mechanisms and clinical trials”的综述文章(Zhao, M., Wang, L., Wang, M. et al. Targeting fibrosis: mechanisms and clinical trials. Sig Transduct Target Ther 7, 206 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01070-3)该文章介绍了常见纤维化疾病的全球流行病学现状与疾病负担基于单细胞测序研究综述了参与纤维化疾病进展的细胞及其在纤维化中的相互作用;同时该文聚焦调节肌成纤维细胞活化、细胞外基质交联、代谢和炎症异常等的关键疾病相关细胞与信号通路,进一步总结了纤维化疾病靶向干预靶点及其靶向治疗药物临床试验的研究进展与挑战,对抗纤维化治疗研究提出了建议,为纤维化疾病的治疗研究提供参考

   

纤维化疾病因损伤-修复过程失调引起的细胞外基质过度沉积而导致的疾病,可发生于多个器官与组织,其中以肝、肺、等器官纤维化最为常见,根据脏器和病因不同被划分在不同的临床疾病领域目前,主要器官纤维化相关疾病的年合并发病率约为4,968 例/10万人年,给全球多个国家造成巨大的疾病负担。在纤维化过程中,纤维化相关细胞因子和信号通过调节成纤维细胞活化、上皮细胞凋亡、上皮间质转化等过程促进纤维化的发生纤维化相关因子主要包括TGF-βs、PDGFs、FGFs和CTGFPI3K/AKT、JAK/STAT和WNT/β-catenin等通路是这些因子参与器官纤维化的常见下游信号纤维化主要信号通路之间的相互作用如1所示。

                           

图1.主要纤维化信号通路及相关靶向药物

对于肝纤维化,病毒感染、外源性化学物质(如酒精)和内源性代谢物(如脂毒性物质)损伤肝细胞,激活上皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞中炎症相关信号。炎症过程激发肝星状细胞活化,靶向调节代谢和炎症过程的信号分子可成为治疗肝纤维化药物研发的有效途径,如图2所示

                           

图2. 肝纤维化发病示意图

对于肺纤维化,外源性物质(包括职业性粉尘、致敏原、空气污染物)、射线、或其他不明因素可激活肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞损伤实质细胞,导致炎性和促纤维化因子分泌,如TGF-β、IL-1β和TNF-α。这些细胞因子介导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化上皮-间充质转化,导致损伤部位ECM沉积肺纤维化发生

                           

图3. 肺纤维化发病示意图

四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院为第一单位。四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院姚于勤教授为该文的通讯作者四川大学华西医院杨金亮教授为该文共同通讯作者姚于勤教授是国家863计划生物医药领域青年科学家专题项目课题获得者,现任华西公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系主任、卫生毒理和病理学系主任、华西第四医院药物临床试验机构(GCP中心)副主任院“重大疾病系统流行病学研究室”PI,主要从事职业性尘肺病、肺纤维化脂毒性肝炎肝纤维化疾病机制靶向干预研究四川大学华西公共卫生学院2020级博士生赵曼羽该论文的第一作者。该研究得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金面上项目和四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院的支持。

【团队简介】四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院重大疾病系统流行病学研究室是院长张本教授牵头的研究团队,主要成员来自流行病与卫生统计学系、卫生毒理与病理学系、劳动卫生与环境卫生学系、营养与食品卫生学系、儿少卫生与妇幼保健学系、医院科室、高分子科学与工程学院等。研究室围绕影响我国人民生命健康问题的重大疾病,聚焦职业人群、老年人群、青少年人群和少数民族人群等,基于华西老年人群健康队列、华西职业性尘肺病队列、华西儿童青少年健康队列和华西第四医院慢性病临床专病队列,开展主动健康精准预防医学、重大慢性非传染性疾病流行病学、传染病流行病学、重大职业病防控、儿童青少年身心健康、睡眠障碍和骨质疏松防治研究。以上项目得到了四川大学基础医学振兴计划、四川大学超前部署学科计划和四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院的支持。

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